Дебют
Первым тренером был его дядя Рей Мистерио-старший. Дебют состоялся в Тихане, Мексика, когда Оскару было всего 14 лет.
Asistencia Asesoría y Administración (1992-1995)
На Asistencia Asesoría y Administración (с испанского "Помощь, консультация и администрация") дебютировал в 1992. Враждовал с Ювентудом Геррерой. В результате этого фьюда произошел таг-тим матч "отец и сын": Мистерио-старший и Мистерио-младший бились против Ювентуда и его отца Фуерзы Герреры. Также был в команде с "летуном" Роми "Ромео" Магрюдером.
В 1995 ушел на ECW.
World Wrestling Entertainment (2002-наст.время)
С 2002 года и выступает в WWE. Совершил дебют на SmackDown’е 25 июля, победив Чаво Герреро. Затем начал вражду с Куртом Энглом, которая завершилась победой Энгла на SummerSlam. После этого объединился в команду с Эджем и вместе они выиграли пояса командных чемпионов.
В 2007 году перешел в ECW, когда оно стало третьим брэндом WWE. В 2009 году вернулся на SmackDown, где воевал за интерконтинентальный титул против JBL, а затем против Криса Джерико. 4 сентября Мистерио проиграл пояс Джону Моррисону. Чуть позже объединился в команду с Батистой, но их команда распалась после проигрыша команде Биг Шоу и Мизу, когда Батиста напал на Рея. Позже выступал против СМ Панка и его команды Straight Edge Society (S.E.S.). Их фьюд закончился на Over the Limit (2010), в результате чего Мистерио обрил Панка наголо.
21 января 2011 года, во время матча с Коди Роудсом на SmackDown!, был проведен 619 и сломан нос Коди. В феврале Коди вернулся на SmackDown! в пластиковой маске, с новой музыкальной темой и титантроном. Коди избил Рея, так начался их фьюд. В конце концов это привело к матчу на WrestleMania XXVII, который Рей проиграл. Эта стало первое поражение Мистерио в WrestleMania. Мистерио сумел взять реванш на Extreme Rules (2011), победив в матче Falls Count Anywhere.
Состоит на бренде RAW с 2011 года.
Был дважды чемпионом мира в тяжелом весе. Первый раз Мистерио получил этот титул на Рестлмании 22, победив в трехстороннем матче Рэнди Ортона и Курта Энгла. Второй раз на WWE Fatal 4-Way в четырехстороннем матче против Биг Шоу и, СМ Панка и Джэка Сваггера. Оба раза чемпионство было выиграно на SmackDown’е.
Также Мистерио установил рекорд на Королевской Битве, продержавшись на ринге дольше, чем кто-либо другой (62 минуты). Помимо этого Мистерио незначительное время владел поясом чемпиона WWE, но проиграл его Джону Сине. На следующий день после SummerSlam Мистерио безуспешно пытался забрать пояс чемпиона у Альберто дель Рио. Многие были ошеломлены проигрышем Рея, так как ему собирались дать пояс сразу после Summerslam, но вскоре это объяснилось тем, что у Рея была травма колена. Мистерио перенес несколько операций на левом колене. Первое появление после травмы случилось на Slammy Awards 2011, где он объявил о том, что статуетку «Суперзвезда Года» получил СМ Панк. На данный момент Мистерио помимо лечения занимается подготовкой к Рестлмании XXVIII. Представители WWE сообщили о возвращении Рея Мистерио на WrestleMania XXVIII. После этого, пройдет еще несколько дней перед его полноценным возвращением.